白内障是一种眼科疾病，其特征为晶状体内蛋白质异常聚集，导致晶状体混浊，是全球范围内导致失明的主要原因之一。伴随电子时代的迅猛发展，我们愈发需要关注眼睛健康。目前，白内障的主要治疗方法依赖于手术切除混浊的晶状体，但手术的高昂费用及其可能的风险，使得非手术治疗方法的探索变得尤为重要。

浙江大学医学院附属第二医院眼科中心与美国国立卫生研究院（NIH）国家眼科研究所（NEI）近期在《The Journal of Clinical Investigation》上发表了关键研究，揭示地松鼠（GS, Ictidomystridecemlineatus）在低温（4℃）下晶状体变得混浊，而在回温至37℃后，透明度迅速恢复。这一可逆性变化与一个重要分子——RNF114密切相关。RNF114（RING Finger Protein 114）是一种具有RING指结构域的E3泛素连接酶，在细胞内参与蛋白质降解及信号传导，其通过将泛素标记添加到特定靶蛋白上，调控靶蛋白的稳定性和活性，进而影响细胞功能。

该研究首次确认RNF114在调控晶状体蛋白温度依赖性变化中的核心作用，为白内障非侵入性治疗的开发提供了潜在靶点。这一发现不仅丰富了我们对白内障病理机制的理解，也为新治疗药物的研发开辟了新的路径，带来了希望。

研究样本与技术手段

研究中，团队构建了GS衍生的诱导多能干细胞（GSiPSCs），进而建立了GS衍生的诱导晶状体上皮细胞（iLEC）、人晶状体细胞（HLECs）等模型，并通过蛋白组学方法进行鉴定和分析。采用的技术手段包括：

• qPCR：检测iLEC模型中晶状体蛋白的表达。
• TMT-定量蛋白组学技术：分析GS与大鼠在低温模型下的晶状体差异蛋白。
• Pulldown-MS/Co-IP：检测特定基因表达情况。
• 免疫荧光成像及细胞活性检测。

研究结果

研究发现，GS晶状体在低温处理后可以在再加热时恢复透明度，与大鼠在低温处理后晶状体的表现形成鲜明对比。同时，蛋白组学技术显示，GS的晶状体蛋白在复温过程中通过UPS途径被降解，进而影响CRYAA的稳定性。

RNF114在GSiLECs的低温升温过程中促进了CRYAA的泛素化，研究表明RNF114与CRYAA存在显著相互作用，并在复温后提升了CRYAA的多泛素化水平。进一步的实验发现，通过调节RNF114的表达，可以有效促进CRYAA的降解。

非冬眠症患者白内障的可逆性研究

有趣的是，RNF114在HLECs和GSiLECs的活力上并未产生负面影响，这为RNF114在低温性白内障治疗中的安全性提供了有力支持。研究还发现，将RNF114结合细胞穿透肽TAT后，能够有效地进入HLECs及大鼠晶状体细胞质，进而改善晶状体混浊状况。

基于研究结果，使用RNF114干预后，晶状体的透明度迅速恢复，显示出RNF114在非冬眠症患者白内障中的可逆性。因此，RNF114可能为治疗多种因素引起的白内障提供新的思路。

结论

本研究表明，蛋白质稳态紊乱及聚集异常是白内障形成的根本原因，而通过研究地松鼠晶状体的可逆性温度依赖性变化，发现RNF114在这一机制中发挥了核心作用。这一发现为开发刺激特定蛋白质降解途径的药物提供了新机会，期待能够推动蛋白质稳态调节和白内障治疗的进展。

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