AMPK概述
AMPK被称为细胞内的“能量卫士”，是人体能量代谢的“总开关”。当能量不足时，AMPK便会被激活，帮助细胞恢复能量平衡。研究表明，AMPK活性的调节涉及多种分子机制和生理过程，因而它不仅参与了肥胖和炎症的调节，还与衰老、糖尿病及癌症等疾病相关。由于AMPK在生理和病理过程中的关键作用，这一分子正在成为热门的研究靶点之一。

初识AMPK
AMPK，即AMP-活化蛋白激酶，是一种在生物体内广泛存在的异源三聚体，负责关键的能量代谢调节。AMPK由α、β和γ三个亚基组成。AMPK的结构中，α-亚基的N末端具有常规的激酶结构域，后接自身抑制结构域（AID），并通过“linker peptide”连接至α-亚基的羧基末端结构域。β-亚基包含碳水化合物结合模块（CBM），可能与相关靶点结合。γ-亚基含有四个串联重复的CBS，具备潜在的配体结合位点。

AMPK激活机制
AMPK通过上游激酶CAMKK2和LKB1被激活。CAMKK2是一种钙依赖性蛋白激酶，能够被细胞内的钙离子激活；而LKB1则是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是关键的肿瘤抑制因子，调控细胞的基本活动。氧气应激、葡萄糖缺乏、运动及线粒体毒素等因素可引起AMPK的激活。AMPK激活后，通过减少合成代谢过程（降低ATP消耗）和增强分解代谢（提高ATP产生）以恢复能量平衡。

AMPK功能
一旦激活，AMPK会通过结合AMP和ADP重新定义代谢过程。其调节的途径包括蛋白质代谢、脂质代谢和葡萄糖代谢。AMPK的激活能够促进肝脏脂肪酸的氧化和酮体生成，刺激骨骼肌的脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，同时抑制胆固醇、脂肪和甘油三酯的合成。此外，AMPK还调节胰腺β细胞的胰岛素分泌功能。研究已证实，AMPK不仅调节代谢过程，还有助于控制自噬、线粒体和溶酶体的稳态、DNA修复及免疫反应等细胞功能。

靶向AMPK的挑战
AMPK通过不同的磷酸化途径以维持细胞稳态。其直接靶点种类繁多，影响脂质和碳水化合物代谢、线粒体功能、自噬及细胞增殖。由于AMPK的异源三聚体在进化过程中的基因组复制多样性，导致存在多种亚基组合，特别是在哺乳动物中，α、β、γ的组合超过12种。不同亚型可能具有不同的细胞定位、下游靶点和上游激酶，从而在AMPK药物开发中带来了挑战。

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