癫痫相关同源物6（Seizure-related homolog 6，SEZ6）是一种重要的跨膜蛋白，最初因与癫痫关联而被发现。该基因位于染色体17q21.33，编码一个在神经系统中功能显著的蛋白质，含有多个结构域。SEZ6的表达主要集中在脑组织（如小脑、大脑和脊髓）及垂体，而在其他组织（如肺、肝、肾等）中则表现出较低的表达水平。

最新的RNA测序和免疫组织化学分析表明，SEZ6在小细胞肺癌（SCLC）与神经内分泌癌（NECs）等神经内分泌肿瘤中显著高表达。研究显示，在73例原发性SCLC样本中，约78%的肿瘤呈现SEZ6阳性表达，其平均阳性率高达到40%。这一发现显示了SEZ6在SCLC中较高的流行率。

此外，SEZ6在小鼠内耳的神经感觉毛细胞中也有表达，且其表达在胚胎、出生后及成年阶段持续存在，表明SEZ6可能在听觉系统的发育和功能维持中起重要作用。SEZ6作为β-分泌酶（BACE1）的关键底物，可以被BACE1切割生成可溶性ectodomain（sSEZ6）和跨膜C端片段（SEZ6-CTF），后者又可通过γ-分泌酶进一步切割，释放胞内域（SEZ6-ICD）。这一信号转导过程在神经元中特异性发生，并对SEZ6的功能至关重要。

在SCLC中，SEZ6作为细胞表面蛋白，可被特异性抗体（如SC17）识别并诱导快速内化，这种特性使得SEZ6成为抗体-药物偶联物（ADC）的理想靶点。例如，靶向SEZ6的ADC（如ABBV-011）能够通过内化机制精准进入肿瘤细胞，释放细胞毒性成分，特异性地杀伤SEZ6阳性肿瘤细胞。值得注意的是，这一路径是SEZ6信号传导的核心所在，BACE1切割生成的SEZ6-CTF可通过结合ERM蛋白调控细胞骨架重组。

SEZ6的表达与CHGA等神经内分泌标志物高度相关，提示其可能在ASCL1调控的信号通路中发挥作用。研究表明，SEZ6是ASCL1的下游靶基因，并在ASCL1高表达的SCLC亚型中显著上调。此现象在小鼠内耳中的毛细胞表现为对听觉信号的传递和整合的影响，SEZ6的突变可能导致听力障碍。

在小细胞肺癌中，SEZ6高表达与不良预后密切相关，研究发现高SEZ6表达的病人存活期更短。通过与ezrin-radixin-moesin（ERM）家族蛋白相互作用，SEZ6可能影响肿瘤细胞的骨架动态，促进肿瘤生长和侵袭。目前，基于其高特异性和内化特性，靶向SEZ6的ADC（如ABBV-011、ABBV-706）已进入临床试验阶段，主要用于治疗复发/难治性小细胞肺癌。

除了在小细胞肺癌中的应用外，SEZ6在神经内分泌癌（NECs）中的高表达也使其成为潜在的治疗靶点。目前，相关联合治疗（如与PD-1抑制剂或铂类药物联用）正在展开研究。值得一提的是，SEZ6的纯合错义突变与常染色体隐性非综合征性听力障碍相关，这在巴基斯坦的近亲家系中得到了证实，这类突变会导致SEZ6蛋白结构异常，进而影响内耳毛细胞的功能，表现为先天性重度感音神经性耳聋。

SEZ6的表达特征使其成为生物医疗研究中的一个重要标靶。尤其是在神经内分泌肿瘤方面，其高特异性和内化特性支持了其作为抗体偶联药物（ADC）靶点的潜力。当前，多个ADC管线正在研发中，主要针对小细胞肺癌，处于临床1期阶段。随着研究的深入，SEZ6的应用前景将更加广泛，极有可能在未来的生物医疗领域取得突破性进展。